Odpověď na tuto otázku je výzvou, před kterou stojí medicína 21. století nejenom u deprese, ale obecně u všech tzv. komplexních onemocnění - například schizofrenie, ale i diabetu, hypertenze nebo ischemické choroby srdeční. Jde tady o diagnózy, u kterých rozpoznání příčin vyžaduje změnu přístupu a nazírání na příčinné souvislosti, které onemocnění vyvolávají. Musíme se smířit s tím, že komplexní nemoci nezpůsobuje jedna příčina, ale složitá souhra mnoha faktorů; genetických dispozicí i vlivů prostředí.
U deprese jsou ve hře biologické rizikové faktory, psychologické aspekty, genetická dispozice a nakonec i vývoj osobnosti.
K doposud zjištěným biologickým faktorům, které mohou hrát roli v rozvoji u alespoň části depresivních poruch, patří kromě depresogenů (látky, například léky, které mohou depresi samy o sobě vyvolat), jako jsou látky reserpinového typu čili klasicky hypotenziva (látky snižující krevní tlak) také například některé viry, hormonální poruchy (jako hypotyreóza - snížená funkce štítné žlázy - která imituje depresi a dokonce se spolu s ní často vyskytuje v rodokmenech).
Velmi významnou roli hraje, jak si povíme vzápětí, zejména dlouhodobý vzestup kortisolu, který je důsledkem chronického působení stresu (Kortisol je steroidní hormon kůry nadledvinek, který je produkován jako odpověď na stresové podněty. Po jeho uvolněné do krevního řečiště dochází složitými cestami ke zvýšené přeměně látek a energie, vzrůstá krevní tlak a hladina krevního cukru. Mobiluzují se rezervy organismu. Kortisol působí i na orgány imunitního systému (brzlík). Při stresu se díky kortisolu oslabuje imunitní odezva v organismu, ale zvyšuje se obranná schopnost organismu: svalový výkon, činnost mozku a srdce).
Deprese má i dědičnou složku. Jaké jsou tedy geny pro depresi? Zajímavé je, že genetická vloha se netýká ani tak choroby samotné. Z principu věci pravděpodobně ani neexistuje konkrétní gen způsobující depresi, tak jak je tomu u některých dědičných onemocnění, jako je třeba hemofilie, cystická fibrosa a podobně. Určité geny jsou u deprese spíše podkladem zvýšené zranitelnosti vůči působení ostatních faktorů. Tyto varianty genů mohou být dokonce v populaci široce rozšířeny, aniž by většinou jejich nositelé depresí onemocněli. Jeden příklad za všechny: známe gen pro serotoninový transportér (Serotonin 5-hydroxytryptamin, zkráceně 5-HT), jež je biologicky aktivní látka. V mozku hraje roli neurotransmiteru (přenašeče nervových vzruchů). Mozkové buňky (neurony) produkující serotonin jsou usídleny v prodloužené míše, mostu, středním mozku a mezimozku. Serotoninový transportér je bílkovina, která se stará o odklízení, vypumpování serotoninu ze synapse, tedy oblasti mezi neurony, kde se díky neurotransmiterům přenos nervového vzruchu odehrává. Transportéry se starají o to, aby signální molekula, jakou serotoninu je, působila jako zprostředkovatel informace právě jen tam a právě jenom v té chvíli, kdy je to zapotřebí. Jakmile její úloha skončí, je ze synapse - právě třeba transportéry - rychle odklizena.), který je cílovou strukturou nejnovějších antidepresiv. Ten se vyznačuje polymorfismem (Genetický polymorfismus = výskyt dvou nebo více variant určitého genu v populaci. Jednotlivé geny se v populaci mohou vyskytovat v různých variantách, zachovávají si svoji funkčnost, ale jsou příčinou genetické rozmanitosti populace) se dvěma variantami - krátkou a dlouhou.
Homozygoti (Pokud jste homozygot, potom to znamená, že máte od matky a otce po jedné shodné variantě daného genu. Pokud jste heterozygot, máte od rodičů různé varianty daného genu, tedy různé polymorfismy.) pro krátkou a dlouhou verzi se liší - po prodělaném traumatu onemocní klinickou depresí nositelé krátké verze v 34 %, zatímco homozygotní nositelé dlouhé verze jen v 17 %. Z toho plyne: zaprvé, že genetický vliv je velmi významný (pouhá varianta genu má za následek dvojnásobný rozdíl výskytu deprese), a za druhé, že vliv prostředí je ještě větší (i ze zranitelných jedinců jich onemocní pouze 34 %, zatímco ostatních 66 % nikoli). A za třetí: obě varianty tohoto genu jsou v populaci běžně bohatě zastoupeny - a to i u těch, kteří nikdy depresí neonemocní.
Lze tedy uzavřít, že značná část variability připadá - navzdory významnému vlivu genetickému - na vlivy negenetické. Na základě studií (například Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003 Jul 18;301(5631):386-9) lze soudit, že genetická vloha nerozhoduje přímo o tom, zda se u nás objeví deprese či nikoli, nýbrž o tom, zda budeme či nebudeme citliví na zevní vlivy. A zatímco výskyt deprese u nositelů dlouhé verze je víceméně náhodný, u nositelů verze krátké jde výskyt ruku v ruce s výší zátěže (mírou prodělaného stresu). Jak tomu všemu tedy porozumět? Zdá se, že se u deprese rýsuje propojení mezi genetickou dispozicí na jedné straně a přemrštěnou odpovědí hormonální osy zprostředkující odpověď na stres na straně druhé.
Působení dlouhodobého stresu v kritických obdobích života (například život v nepříznivých podmínkách, týrání a zneužívání v dětství, ztráta milovaného objektu v raných stadiích vývoje jedince apod.), může nepříznivě vyladit hormonální osu. (Nejdůležitější změny spojené se stresovou odezvou organismu probíhají na ose regulující výdej hormonů nadledvin, což je osa limbický systém, hypotalamus, hypofýza, kůra nadledvin), zprostředkující stresovou reakci a nastavit dlouhodobě vyšší produkci kortisolu. Působení kortisolu může vést k narušení struktury a funkce některých oblastí mozku, zejména hippokampu (Hipokampus - malá, vývojově stará část obou hemisfér mozku, tvarem připomínající mořského koníčka. Hipokampus je důležitou strukturou pro tvorbu krátkodobé paměti a pro řízení osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, zprostředkující stresovou reakci). Hipokampus se zprostředkovaně podílí na regulaci stresové odpovědi a tedy i výdeji kortisolu. Pokud je hippokampus porušen, nemůže působit jako brzda výdeje kortisolu a celý kruh se bludně uzavírá.
Takto připravený terén může představovat dispozici pro rozvoj deprese v dospělosti. A opět: stres sám o sobě ke vzniku deprese nestačí. Většina lidí není po závažných stresujících životních událostech depresivní, zatímco jiní jsou klinicky depresivní, aniž by prožili výrazný stres. Je tedy zapotřebí ještě dalších faktorů, genetických (například již zmíněný polymorfismus na genu pro serotoninový transportér, či jiné geny) i negenetických. Ty potom připraví koktejl vlivů, který zapříčiní výskyt deprese ve zralém dospělém věku. Složitými mechanismy se nakonec přidává porucha neurotransmiterů. To vše pak na závěrečné společné cestě vede k rozvoji deprese, která sama o sobě funguje jako závažný stresor, a celý stav se tak zpětně dále zhoršuje.
Výše uvedený obrázek umožňuje rovněž mapovat úrovně, na nichž lze jednotlivé procesy ovlivňovat. Na úrovni biologických rizikových faktorů je vhodnou prevencí somatická léčba (například léčba poruch osy štítné žlázy či zvýšeného tlaku kortikoidní osy apod.). V přítomnosti genetické vlohy se klade důraz na výchovu. Psychologické faktory, zacházení se stresem či vyrovnávání se s traumaty lze ovlivnit změnami životního stylu a psychoterapií. Pokud již dojde k poruchám neurotransmiterů a neurodegeneraci (postižení mozkových buněk - neuronů) v hippokampu, přicházejí ke slovu antidepresiva.
Mechanismus účinku antidepresiv, i když se to na první pohled nezdá, je vlastně velmi jednoduchý. Vedou ke zvýšení nabídky a přenosu serotoninu, ale také neurotransmiteru noradrenalinu na centrálních synapsích (Synapse je místo mezi mozkovými buňkami, neurony, kde je přenášen signál. Synapse rozlišujeme chemické, elektrické a smíšené. U člověka se vyskytují prakticky výhradně chemické synapse. Přenos signálu je u nich zprostředkován převážně pomocí neuromediátorů. Synapsi tvoří presynaptická a postsynaptická část, které jsou odděleny synaptickou štěrbinou. Presynaptická část obsahuje synaptické váčky, které se hromadí u synaptické štěrbiny. Tato oblast se nazývá aktivní zóna synapse.).
Zásadně novým poznatkem ale je, že pro antidepresivní účinek není ani tak důležité to, že se zvyšuje nabídka na centrálních synapsích, ale to, co se děje v samotných mozkových buňkách, zejména v neuronech hipokampu. Ukázalo se, že antidepresiva uplatňují genomické účinky, tedy že působí na úrovni geonomu (Genom - veškerý genetický materiál jednotlivce). Nemění samozřejmě genetický kód, ale významně pozměňují expresi (přepis genetické informace daného genu, která vede k produkci bílkoviny, jejíž stavební plán gen obsahuje) jednotlivých genů.
Tím, že antidepresivum zabrání zpětnému příjmu mediátoru do zakončení, zvýší nabídku na synapsi a tedy obsazení receptoru (receptor je bílkovina umístěná na povrchu buněk, nebo v cytoplazmě či buněčném jádře, na které se váží specifické molekuly, jako neurotransmitery, hormony nebo ostatní látky, a tím dojde ke spouštění buněčné odezvy na tyto látky), signál se pak dále převádí cestou převaděčů do nitra buňky, což vede na úrovni jádra k expresi genu pro nervové růstové faktory (v tomto případě zejména tzv. BDNF - brain derived neural factor = mozkový neurotrofní faktor).
Zdá se, že to, jak na neurony zejména některých oblastí mozku působí antidepresiva, lze přirovnat k působení hnojiva na zahrádce. Exprese genů pro nervové růstové faktory vede k tomu, že nervové buňky rychle košatí, přibývají a plasticky se utváří nové synapse, neuronální síť houstne a staví se tím účinná hráz proti dalšímu poškozování mozkových struktur, které nastartovala odchylně vyladěná stresová osa.
Lze tedy konstatovat, že k depresi dochází jednak při sníženém výdeji některých neurotransmiterů jako je serotoninu a noradrenalinu (z různých důvodů, jimiž se zabývá psychofarmakologický výzkum), jednak jako důsledek chronicky aktivované stresové osy a jednak díky geneticky podmíněné dispozici. Dalším faktorem jsou ale i psychologické momenty, například rozvoj tzv. depresogenních kognitivních schémat (kognitivní schémata určují, jak jsme se naučili zacházet se světem či svět kolem sebe vnímat; mohou být nejen depresivní, ale i úzkostná, vyhýbavá apod.). Tyto domény, biologie našeho mozku, aktivace stresové osy a kognitivní schémata, se vzájemně propojují a ovlivňují, a to i při léčbě. Terapeutickými intervencemi - podáváním antidepresiv - uřezáváme mnohohlavé sani její hlavy na různých místech a úrovních zejména tam, kde se uplatňuje biologie mozku. Jestliže však používáme psychoterapii (například kognitivně behaviorální terapii, KBT), uřezáváme hlavy na jiných místech, avšak doplňujícím způsobem, a rušíme začarované okruhy, v nichž se domény biologie mozku, kognitivních schémat a životních událostí prolínají a vzájemně ovlivňují.
MUDr. Tomáš Novák
Národní centrum duševního zdraví
Doporučená literatura:
Höschl C.: Konceptuální model deprese a její léčba. Perušičová J. (pořadatel): Depresivní stavy. Medical Tribune CZ, Praha 2005. ISBN 80-239-6304-X
Höschl C., Libiger J., Švestka J. (editoři), Psychiatrie. Praha, 2002, Tigis, s.r.o., 895 s., ISBN 82-900130-1-5.
Lucie Motlová, František Koukolník.: Citový mozek. Neurobiologie, klinický obraz, terapie, Praha, Galén 2007, ISBN 80-7262-408-3