Neurochemie
Hypotéza, že schizofrenie je spojena s neurochemickými abnormalitami, má dlouhou historii (Andreasen 1995). Empirické důkazy však byly dodány, teprve když se ukázalo, že způsob působení antipsychotik souvisí s metabolizmem katecholaminu v mozku a konkrétněji s blokováním účinku těchto léků na katecholaminových postsynaptických receptorech (Carlsson a Lindkvist 1963). Následný výzkum ukázal, že právě schopnost antipsychotik blokovat receptory dopaminu-2(D2) je odpovědná za jejich klinickou účinnost (Peroutka a Snyder 1980).
Další důkaz úlohy dopaminergní hyperaktivace u schizofrenie přineslo zjištění, že amfetamin, droga zvyšující účinky dopaminu, zhoršuje příznaky schizofrenie nebo může i podobné příznaky vyvolat (Meltzer a Stahl 1976). K této zvýšené dopaminergní aktivitě v centrální nervové soustavě dochází dvěma mechanizmů:
- zvýšená dostupnost dopaminu v synaptických místech a
- hypersenzitivita receptorů
Oba tyto mechanizmy byly u schizofrenie podrobeny rozsáhlému zkoumání, ale nezvratný důkaz ve prospěch kteréhokoliv z nich dosud chybí. Studie pohybu dopaminu v tělních tekutinách pacientů, stejně jako přímé stanovení úrovně dopaminu v mozkové tkáni po smrti vedly k protikladným výsledkům (Heritch 1990; Hirsch a Weinberger 1995; Bloom a Kupfer 1995).
Pro stanovení hustoty dopaminových receptorů v mozku jsou v poslední době používány neurozobrazovací techniky, jako například PET. Přestože blokační účinek klasických antipsychotik na dopaminové receptory byl jasně dokázán, nálezy týkající se hustoty dopaminových receptorů u pacientů bez léků ve srovnání s kontrolní skupinou se u různých výzkumných pracovníků významně liší (Wong a kol., 1986; Farde a kol., 1990). S použitím molekulárně biologických metod byla při posmrtných vyšetřeních v mozkové tkáni pacientů se schizofrenií bez léků dokázána zvýšená hustota a citlivost dopaminových receptorů (Seeman 1987, 1995; Stefanis a kol., 1998)
Po zavedení atypických antipsychotik (clozapin, následován risperidonem, olanzapinem a dalšími) začali výzkumní pracovníci zpochybňovat předpoklad, že blokační účinek antipsychotik na D2-receptorech byl hlavním faktorem vysvětlujícím jejich antipsychotický účinek. Bylo dokázáno, že způsob působení "atypických" antipsychotik vedle dopaminových D2-receptorů úzce souvisí se zapojením některých dalších receptorů, mezi nimi receptorů serotoninu (5-HT) (Meltzer a kol., 1996). Současné výsledky výzkumů tedy naznačují, že do patogeneze schizofrenie je pravděpodobně zapojeno i mnoho dalších receptorových míst, jako například D1, D3, D4, 5-HT2 a NMDA (Hirsch a Weinberger 1995; Seeman 1995; Kerwin a kol., 1997).